碳水化物毒——谈碳水化合物的毒性作用（陈梦海译自《细胞》期刊）

本文原文为刊登于2018年10月18日发表的《细胞》期刊第175期。
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作者：Guido Kroemer, Carlos Lo´ pez-Otı´n, Frank Madeo, and Rafael de Cabo

陈梦海 译

现代营养的特征往往是过量摄入不同类型的碳水化合物，从易消化的多糖到精制糖，这些糖共同造成了对人类健康的有害影响，这种现象我们称之为“碳水化物毒——Carbotoxicity”。

与临床干预试验相结合的流行病学和实验证据强调了过量碳水化合物摄取的负面影响，以及减少碳水化合物在饮食中的有益作用。

我们讨论了将夸大的碳水化合物摄入与疾病和加速衰老联系起来的分子，细胞和神经内分泌机制，作为我们用以概述对抗碳水化合物中毒的饮食和药物策略。

定性营养学在确定体型和健康方面起着重要作用。这适用于微量营养素可能对人类健康产生积极影响（如最低限度所需剂量的维生素和其他微量营养素，包括低聚物和多胺）或毒性作用，例如反式脂肪酸和过量的盐。此外，常用营养素（即碳水化合物，脂肪和蛋白质）的比例可能影响全身代谢，这是由于它们在代谢水平上不能完全相互转化的原因。因此，任何类型的热量摄入都可以产生脂肪酸和甾醇（由中心代谢中间体乙酰辅酶A合成），与脂肪酸不能转化为葡萄糖或其他糖的事实形成对比。人体能够从碳水化合物或脂质合成大多数氨基酸，但不能产生必需氨基酸。因此，三种常用营养素——碳水化合物，脂肪和蛋白质的供应变化对全身代谢具有短期影响而对身体的组成具有长期影响。

长久以来人们已知过量的脂质（或特定类型的脂质）具有毒性作用，从而创造了“脂质毒——lipotoxicity”这个词。然而，奇怪的是，“碳水化物毒——Carbotoxicity”这个词并没有被引入生化和医学词汇中。鉴于绝大多数证据表明过量摄入不同类别的碳水化合物，无论是单糖（如葡萄糖和果糖），二糖（如蔗糖）还是多糖（如淀粉和糖原）都会破坏人类健康，这可能会让人感到惊讶。 最终导致代谢综合征，糖尿病，肥胖及其多种合并症的发展。这个观点将致力于碳水化合物毒性机制的探索。

人类营养中的碳水化合物：历史和流行病学

人类的（前）历史以三个步骤为标志，这些步骤导致世界上所有工业化国家和大多数发展中国家的碳水化合物日常摄取量稳步上升。

食物构成的第一个重大变化与狩猎 – 采集者的原始营养转向农业有关，尤其是谷物（欧洲）、大米（亚洲）、玉米（中美洲）和土豆（南美），与龋齿病的流行相关联。史前农业营养，包括食用动物（肉类，鱼类，昆虫等）和一系列植物产品（水果，种子，块茎，坚果，根，球茎等），平均每日碳水化合物消耗量取决于生态环境和地理纬度的不同而有着显著区别。因此，人种学分析得出了这样的估计：在很宽的纬度范围内（赤道以北或以南的11-40度）碳水化合物达到总能量的三分之一。然而，随着纬度的增加，生活在苔原和北部针叶林的狩猎采集者的碳水化合物摄入量明显减少了15％。因此，大多数狩猎 – 采集社会饮食中碳水化合物的能量摄入范围远远低于目前推荐用于人类营养的数量（45％-65％，根据美国国家科学院医学研究所食品和营养委员会）。

碳水化合物摄取的第二个主要变化是精制糖的大量生产和消费。糖的历史与甘蔗的劳动密集型种植和提取密切相关，首先是在热带东南亚，后来在中世纪的伊斯兰世界，最后是在西印度群岛和美洲的热带地区，与现代奴隶制历史有关。仅在19世纪和20世纪，在欧洲蔗糖采用甜菜使用较少的劳动密集型方法大量生产。在糖成为低成本商品之前，超重和肥胖是贵族的特权。然而，英国成为第一个拥有较多流行性肥胖人口群体的欧洲国家，与其18世纪大量进口更便宜的蔗糖相关。事实上，糖的供应改变了欧洲人的饮食习惯，因为他们开始食用果酱，糖果，甜茶或咖啡，可可，加工食品和其他甜食。

碳水化合物摄入量的第三次也是最重要的增长与第二次世界大战后食品工业生产的超加工食品的摄入量增加有关，苏打汽水首先出现在美国，然后散播到世界各地。高果糖玉米糖浆（HFSC）是一种北美的发明，于1975年后出现，目前在美国人均消费量为27.5千克。在每单位重量和每单位卡路里的基础上，各种形式的糖以及来自谷物或玉米的碳水化合物远比蛋白质或脂肪便宜，有利于将它们掺入到最大化利润的大规模生产中。对膳食模式的大量分析得出结论，高碳水化合物摄入与总死亡率的高风险相关，而总脂肪和各种类型的脂肪（饱和，单不饱和或多不饱和）与较低的总体死亡率相关，这个结论出现在一项招募了全世界135,335名个体的前瞻性队列研究中。因此，与几十年来推测的情况不一致，似乎可消化的碳水化合物比脂质更具毒性。相比之下，纤维的总摄入量主要由难消化的碳水化合物组成，与心血管健康以及总死亡率降低有关。

虽然欧洲和美国的碳水化合物总消费量在2000年左右达到了顶峰，但世界上大多数国家的糖添加量（主要是蔗糖和高果糖玉米糖浆）一直在增加。每人每年摄取的游离糖在美国为49公斤，在欧洲为35公斤，据估计，相对于世界卫生组织建议的每人每年消耗<9.1公斤糖的人，心血管死亡率增加2-3倍。添加糖的摄入量增加，特别是通过加糖饮料，与内脏脂肪堆积，2型糖尿病，血脂异常，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），血压，心血管死亡率和类风湿性关节炎的体重增加相关， 以及年龄相关性黄斑变性的进展也有关联。

碳水合化物毒性机制

已经鉴定了几种推定的葡萄糖毒性代谢物。 这些包括磷酸二羟丙酮（DHAP）和甲基乙二醛，有助于产生晚期糖基化终产物（AGEs）在糖酵解期间形成的磷酸二羟丙酮（DHAP）是果糖-1,6-双磷酸 和甘油醛-3-磷酸分解的两种产物之一。甘油-3-磷酸脱氢酶（GPDH）催化甘油-3-磷酸转化为磷酸二羟丙酮（DHAP）。 磷酸二羟丙酮（DHAP）通过磷酸丙糖异构酶（TPI）快速且可逆地异构化为无害的甘油醛3-磷酸。家族性磷酸丙糖异构酶（TPI）缺乏导致难治性进行性疾病，其导致神经肌肉衰竭，溶血性贫血，易感染和患者过早死亡。 重要的是，TPI功能丧失突变的果蝇模型显示，疾病表型可能与生物能量缺乏无关，而是与磷酸二羟丙酮（DHAP）的积累或可能与其异常转化为甲基乙二醛（MG）有关。二羟基丙酮和甲基乙二醛与赖氨酸和精氨酸的游离氨基以及蛋白质中含有的半胱氨酸的硫醇基团反应，导致晚期糖基化终产物（AGEs）的产生。此类晚期糖基化终产物（AGEs）涉及由衰老，肥胖和糖尿病引发的多种慢性退行性过程的发病机理。

果糖天然地包含在水果中，尽管与工业食品相比剂量相对较低，并且水果消费在流行病学上与减少肥胖有关。低剂量果糖被小肠清除以产生葡萄糖，因此不会到达门静脉循环，而添加糖（如蔗糖和玉米糖浆）中的高剂量果糖可以引发啮齿类动物中所有代谢综合征迹象的表现。 非人类灵长类动物与肥胖增加相关，这些影响与过度摄入能量无关，可能是由于体力活动减少所致。与高脂肪饮食（HFD）组合，果糖（但不是葡萄糖）增加肝脏SREBP1c和脂肪酸合成基因，导致脂肪生成增强和肝脏胰岛素敏感性降低。同样地，向人类施用含有葡萄糖或果糖的等热量饮食显示果糖诱导内脏肥胖和胰岛素抵抗的可能性更高，它会增加脂肪重新合成（导致棕榈酸的产生，动脉硬化的主要驱动因素），脂肪氧化减少 ，增加肝脏脂肪、餐后甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）—C和C反应蛋白。葡萄糖与果糖摄入后对下丘脑局部脑血流的测量发现：确定出两种单糖对健康成年志愿者大脑的不同中枢神经作用，这与小鼠脑的特定区域能够进行果糖代谢的观察结果一致。健康志愿者大脑的功能磁共振成像显示，摄入果糖会增加大脑对视觉皮层中食物线索的反应，而不是葡萄糖，与果糖刺激饥饿和对食物的渴望的观察结果相似。

如何解释果糖与葡萄糖相比具有相对较高的毒性？（图1）大剂量果糖通过转运蛋白GLUT2和GLUT5进入门静脉循环，然后进入肝细胞。果糖被果糖激酶磷酸化为果糖-1-磷酸（消耗ATP的反应），然后通过醛缩酶B代谢产生D-甘油醛和磷酸二羟丙酮（DHAP），因此产生与葡萄糖相同的代谢物。 然而，与糖酵解相反，其第一步是在抑制过量葡萄糖利用的反馈调节下，果糖分解代谢是无限制的，允许无限制地利用果糖用于糖异生，乳酸生产，乙酰辅酶A合成和随后的脂肪生成。因此，果糖是高度脂肪生成的，特别是如果与饱和脂肪酸的摄取相结合。磷酸盐的消耗间接导致继发于腺苷一磷酸（AMP）脱氨酶活化的促炎代谢物尿酸的形成，其将AMP转化为肌苷一磷酸（IMP），导致嘌呤核苷酸转换。尿酸通过诱导线粒体氧化应激刺激肝脏脂肪生成，导致克雷布斯循环中乌头酸酶-2的抑制，引起柠檬酸盐的积累和ATP柠檬酸裂解酶和脂肪酸合成酶的刺激。该途径似乎具有临床重要性，因为别嘌呤醇是一种阻断尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，可减少由果糖引发的脂肪肝。果糖激酶C介导的ATP消耗和随后的AMPK活化导致蛋白质合成的短暂阻断，氧化应激的诱导和肝细胞中的线粒体功能障碍。果糖可以刺激固醇调节元件结合转录因子1（SREBP-1c）和碳水化合物响应元件结合蛋白（ChREBP）的活化，分别导致脂肪生成和糖异生。由于紧密连接的破坏，果糖也导致小肠通透性增加，并且在果糖激酶C缺陷小鼠中未发现这种表型。值得注意的是，抗生素可预防高果糖饮食引起的肝细胞增多症，同时支持微生物产品如脂多糖在门脉循环中的作用。总之，有多种机制解释过量果糖如何诱导代谢综合征。

果糖还可以作为介导葡萄糖毒性的内源代谢物起作用。醛糖还原酶将葡萄糖转化为山梨糖醇，然后山梨糖醇可被山梨糖醇脱氢酶代谢为果糖。重要的是，由于醛糖还原酶基因的去除而无法产生果糖，或由于果糖激酶（酮己酮酶[KHK]）的基因去除而导致的果糖无法代谢的小鼠能够抵抗葡萄糖（10%）饮用水增加的能量摄取、体重、内脏脂肪、肝脂肪变性、高胰岛素血症和高瘦素血症的负面影响。果糖激酶缺陷型小鼠也可以预防糖尿病肾病，缺血性急性肾损伤和高盐诱导的肾衰老。果糖可能在压力超负荷的情况下促进心肌病的发展，当缺氧诱导因子（HIF）的激活诱导剪接因子SF3B1，从而导致从果糖激酶同种型A转换为同种型C，后者具有更高的效率 用于驱动果糖摄取和心肌细胞肥大。值得注意的是，高盐饮食似乎激活下丘脑和肝脏中的醛糖还原酶/山梨糖醇脱氢酶途径，从而增加内源果糖水平。果糖激酶缺乏可保护小鼠免受高盐诱导的瘦素抵抗和饮食过多导致代谢综合症，包括脂肪肝，转氨酶，胰岛素抵抗，血压升高和肥胖。

另一种具有潜在毒性的单糖是甘露糖，其在消化含甘露糖的多糖和糖蛋白后被吸收，或者可以作为来自葡萄糖的内源代谢物产生。 甘露糖被肝己糖激酶磷酸化为甘露糖-6-磷酸，由磷酸甘露糖异构酶转化为果糖-6-磷酸，然后进入糖酵解途径或转化为葡萄糖-6-磷酸用于糖异生。由于禁食或餐后波动，循环甘露糖水平不会发生重大波动，但它们与BMI，胰岛素抵抗以及预测包括2型糖尿病，心血管疾病和白蛋白尿在内的几种慢性疾病风险的能力密切相关。甘露糖水平的增加可能与消耗甘露糖的己糖激酶1和2的肝脏表达减少有关。是否增加甘露糖水平然后干扰蛋白质糖基化模式或发挥其他尚未发现的毒性作用仍有待探索。

施用含葡萄糖的碳水化合物导致餐后血糖增加，从而引发胰岛b细胞释放胰岛素，有利于许多细胞类型的葡萄糖摄取。当这种反射被快速吸收的糖（葡萄糖，蔗糖，玉米糖浆）刺激时，它可能会“超调”，导致血糖下降，从而刺激食欲。除了这些方面，富含碳水化合物的食物可能会导致加性反应，因为这已经通过神经成像提示，揭示了肥胖个体中脑中多巴胺2受体的下调。尽管仍有待证实，人造甜味剂通过巴甫洛夫调理效应或通过对消化系统中的甜味受体的作用具有类似的效果似乎是合理的，因此最终导致摄食过多和体重增加。这些发现可能有助于解释摄入人造甜味剂在流行病学上与腹部肥胖有关。

通过饮食对抗碳水化物毒

有几种类型的饮食可以抑制碳水化合物，例如所谓的低碳水化合物饮食，通常<20％的热量摄入（即远低于官方建议）和无碳水化合物饮食，其主要由动物组成 食物来源。旨在减少碳水化物中毒的饮食的一个特定变体是基于避免具有高“血糖指数”的食物，其测量摄入后血糖升高的速度，在快速消化的简单碳水化合物之间产生分界。 血糖迅速增加和消化较慢的复合碳水化合物，如全谷物，可导致葡萄糖水平升高较缓慢。后一概念仍然是糖尿病管理营养建议的基础，尽管低碳水化合物治疗方案最终可能会接管。

碳水化合物的稀缺，低于一定的阈值，加上有限的蛋白质供应，导致酮体生成，将膳食脂肪和体脂转化为酮体，用于为不会氧化脂肪酸的器官提供能量，特别是大脑（图2）。生酮作用能促成血浆胰岛素和胰岛素生长因子-1（IGF1）的减少，胰高血糖素的增加，肝糖原生成和糖异生，脂肪组织的脂肪分解，游离脂肪酸的增加，b-氧化的增强，乙酰辅酶A的产生和 随之而来的循环酮体增加。大脑的一些器官和部分仍然需要葡萄糖，其可以由蛋白质产生，即，从葡萄糖原氨基酸（除亮氨酸和赖氨酸之外的所有天然氨基酸）和由甘油三酯分解获得的甘油产生。生酮饮食由少量碳水化合物（<30-40克/天相当于5％的能量），高脂肪（> 60％的能量）和足够的蛋白质组成。 酮体（特别是β-羟基丁酸酯）具有广泛的作用，可以解释它们抑制I类组蛋白脱乙酰酶的能力，从而影响表观遗传调节，抑制NLRP3炎性体，从而中止白细胞介素-1b的产生，激活G蛋白偶联受体，并诱导与饥饿反应基因相关的共价组蛋白修饰（H3K9的赖氨酸b-羟基丁酰化）。酮体也可能改变神经递质如谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）的代谢，改善线粒体功能，降低氧化应激，并激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）和AMPK途径。

口服给予β-羟丁酸足以降低内脏脂肪量并降低大鼠的LDL / HDL比例，表明该酮体本身具有有益作用。 腹腔注射b-羟基丁酸还对大鼠红藻氨酸诱导的癫痫具有抗惊厥作用。事实上，生酮饮食用于治疗顽固性癫痫患儿，以及治疗葡萄糖转运蛋白1缺乏综合征（GLUT1-DS，IMIM 606777），没有任何重大副作用（除了生长减少）。

这些发现支持了包括生酮饮食在内的低碳水化合物饮食安全且与长期健康相容的论点。实际上，在小鼠中，持续的生酮饮食或其周期的周期性循环可延长寿命中位数并改善健康范围，同时避免与年龄相关的记忆力下降。获得这些积极效果的分子机制仍然很难模糊。 有趣的是，给小鼠喂食生酮饮食会抑制肝脏和小肠粘膜中的MTORC1活性，这可能导致肠道自噬诱导，因为它知道这对于模型生物的长寿非常重要。生酮饮食还诱导海马中的自噬，增加能量消耗和呼吸交换速率，并改善几种不同小鼠品系中的血脂谱。

临床试验表明，超重的成年2型糖尿病患者对低碳水化合物生酮饮食的反应在糖化血红蛋白HbA1c，体重减轻和药物减少方面要优于中度碳水化合物饮食，热量限制饮食患者。非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者对碳水化合物限制的富含蛋白质的饮食反应良好，据报道，这种饮食可减少肝脏脂肪重新生成，增加线粒体b-氧化导致酮生成，并引起肠内产生叶酸的链球菌增加，并提高血清叶酸相关浓度。总而言之，上述实施例强调低碳水化合物饮食，特别是生酮饮食，是安全的并且可用于预防或逆转各种病理状态。 重要的是，有轶事证据表明放弃生酮饮食可能会产生直接的负面后果，如癫痫发作或偏头痛复发，这是急性与疾病相关的碳水化物毒性的特定病例。

如上所述，碳毒性可能与晚期糖基化终产物（AGEs）的产生增加有关。AGE的一个来源是摄入含有暴露于高温的AGEs的食物。在随机试验中，限制AGEs（通过低温烹饪方案）降低了前驱糖尿病患者的胆固醇，HDL和CRP水平，并改善了代谢综合征肥胖人群的胰岛素抵抗。还可以通过最初设计的药物如司维拉姆和食品药品管理局（FDA）批准用于吸收肠道中的磷酸盐来减少AGEs的吸收。

减少碳水化物毒性的药理学策略

有几种减少碳水化合物的策略是基于给药药物，而不是简单地避免过量摄入碳水化合物（图3）。

阿卡波糖的摄入通过抑制α-葡萄糖苷酶的释放来减少肠道对葡萄糖的吸收，α-葡萄糖苷酶是一种负责从复合碳水化合物中分解葡萄糖的酶。 慢性阿卡波糖给药延长了小鼠的寿命。重要的是，阿卡波糖的临床效率与药剂诱导的微生物组的变化有关。值得注意的是，豆科植物含有α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的天然抑制剂，可能为其他碳水化合物吸收抑制剂的分离和开发铺平道路。

格列净类药物（Gliflozins）是钠/葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）的抑制剂，可阻止肾小球滤液中葡萄糖的回收，从而引起尿糖排泄。SGLT2抑制剂，如达格列净，与使用其他葡萄糖激素药物相比，在2型糖尿病患者中也具有抗高血压作用并降低心血管疾病的发病率和死亡率。

D-葡萄糖胺是一种糖酵解抑制剂，作为非处方食品补充剂用于治疗骨关节炎，几乎没有任何证据支持其疗效。 给衰老的C57BL / 6小鼠补充D-氨基葡萄糖可调节寿命延长，这与线粒体生物发生的诱导以及降低的血糖水平相关。此外，在一项观察性人群研究中，D-葡萄糖胺的使用与降低的死亡率相关，并且在随机临床研究中降低了CRP的水平。

二甲双胍竞争性地抑制GPDH的线粒体同种型，二甲双胍是具有显着抗衰老作用的抗糖尿病药。GPDH催化甘油3-磷酸转化为DHAP，这意味着抑制GPDH阻断肝脏糖异生。实际上，去除小鼠的GPDH基因或去除大鼠肝脏的GPDH基因表达了二甲双胍对体内葡萄糖代谢的有益作用。很有可能推测二甲双胍因抑制GPDH的能力而抑制AGEs的积累，从而消耗DHAP以及甲基乙二醛，这种作用已在糖尿病患者中观察到。然而，二甲双胍也被证明可以增加甲基乙二醛解毒酶的表达和活性，这种酶便是乙二醛酶1（Glo1）。此外，二甲双胍的作用方式仍然存在争议，其药理学目标包括肠道微生物群也存在其他假设。

果糖激酶抑制可能构成另一种降低外源或内源性葡萄糖衍生果糖毒性的策略。因此，木犀草素，30,40,5,7-四羟基黄酮，一种存在于许多类型植物中的常见类黄酮，在缺血性急性肾损伤模型中介导肾保护作用，表现出果糖激酶基因去除的效果。然而，尚不清楚这种作用方式是否解释了木犀草素在小鼠中延缓与年龄相关的神经炎症和记忆丧失的能力。

结束语和展望

这里总结的研究结果表明，碳水化物毒性是肥胖及其合并症的主要驱动因素，需要采取减少过量摄入精制碳水化合物和添加糖的政策。在准确地提出减少摄入可消化糖和多糖超过精确阈值的一般建议之前，必须在实验和临床水平上解决许多问题。

• 需要哪一部分常量营养素来优化不同年龄组的健康影响？例如，有证据表明，热量限制会延长健康和生存，但如果在生命晚期施加，则会失去这种有益效果。额外供应的膳食葡萄糖甚至可以推迟具有加速衰老表型的端粒酶缺陷小鼠的过早死亡。因此，对于青年人，中年人和老年人，可以指示不同比例的碳水化合物，脂肪和蛋白质摄入。
• 重要的是，据报道，饮食的总量和组成相对于常量营养素的相对比例的变化会以不同的方式影响不同的近亲交配小鼠品系的寿命，这意味着特定的饮食可能会缩短一种小鼠品系的寿命但却会延长另一种小鼠品系。这表明饮食建议可能会为每个人“个性化”。
• 尽管遗传差异可能影响对饮食干预的反应，但也有证据表明肠道微生物群的变化在个体对碳水化合物饮食挑战的反应中起主要作用。迫切需要鉴定以个性化方式指导营养干预的宿主特异性或微生物群相关的生物标志物。
• 特定的疾病状态可能会影响对碳水化合物的迫切需求。例如，已显示病毒和细菌感染通过外部葡萄糖供应在其先天免疫应答中受到差异性影响。在化学疗法中，蛋白质（但不是碳水化合物）限制刺激小鼠的抗癌免疫应答。因此，必须解决饮食线索如何以有利的方式影响免疫代谢的问题，因为知道每种免疫细胞亚型的代谢需求不同。
• 对于面临特殊挑战的健康成年人来说，对特定饮食设计的要求尚未得到解决。尽管肌肉活动的短期需求可能受到碳水化合物摄入的刺激，但是长期准备耐力运动的运动员是否可以从生酮饮食中获益以增加氧化磷酸化仍然是一个争论的问题。类似地，已知哪种比例的碳水化合物在短期（即，在检查期间）或长期（即，科学创造性）中优化智力输出。仅仅只是再举一个例子，什么是外科手术干预的最佳营养准备？

所有这些问题都需要通过现代分子导向和标准化的科学方法（而不是观察相关性的观察研究）来解决，然后才能为健康个体和面临避免和逆转疾病的挑战的患者的营养管理提供坚定的建议。

致谢

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